蛋白降解靶向嵌合体
蛋白降解靶向嵌合体（proteolysistargetingchimeras，PROTAC）是现在十分炽热的药物开发技能，被业界认为是小分子药物研制的大杀器。这类双功用小分子的一端是靶向目标靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素衔接酶的配体，再经过必定长度的linker衔接。这样在体内能够将靶蛋白和E3泛素衔接酶拉近，使靶蛋白被泛素符号，然后经过泛素-蛋白酶体途径降解。
其首要长处如下：1、靶向降解“不行成药靶点”如KRAS、STAT3等；2、战胜肿瘤耐药性；3、延伸效果时刻；4、PROTAC既可影响蛋白的酶活功用又可调控非酶活功用。
该技能发展进程有20年之久，Proteinix公司的研讨人员1999年递交了根据泛素机制运用小分子化合物降解特定蛋白的专利申请。两年之后，CraigCrews和 Raymond Deshaies博士根据多肽的化合物规划了系列的双功用小分子诱导甲硫氨酰氨肽酶2（metaP-2）降解，并正式提出PROTAC概念。但由于这些根据大而粗笨的肽而起衔接效果的化合物很难以进入细胞，榜首代PROTACs宣告失利。直到2008年，Crews团队根据E3的泛素蛋白衔接酶MDM2规划出了可用于降解雄激素受体(AR)的第二代PROTACs。2015年Crews团队则根据新式E3泛素衔接酶VHL和CRBN配体规划出使多种蛋白的水平下降超越90%的新一代PROTACs。也是这一年，诺华的研制负责人James Bradner在《Science》上宣布新一代根据沙利度胺相似物的PROTAC分子，然后引爆了整个范畴。Crews在2013年则已成立了全球首家以PROTAC技能进行药物研制的公司Arvinas。
令人对此项技能看好的是，该公司开发的全球首个PROTAC药物ARV-110，拟用于医治去势抵抗性前列腺癌，已承认进入临床I期研讨阶段，临床I期的初始数据标明ARV-110具有十分杰出的口服利费用和杰出的安全性和耐受性[1]。
图1：蛋白降解靶向嵌合体效果机制。来源于参考资料1
关于ARV-110
ARV-110是Arvinas在蛋白降解靶向嵌合体范畴的全球首个进入临床实验的口服生物可运用的PRAOTC小分子药物，挑选性靶向降解雄性激素受体（AR）。在2019年5月ARV-110取得FDA快速通道同意，大多数都用在医治患有转移性趋势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
在兴旺的欧美地区，mCRPC是男性中第二高发的恶性肿瘤，也一直是前列腺癌范畴的医治难点和临床研讨的热门。现在首要针对雄性激素受体靶点（AR）的一线医治药物有阿比特龙和恩杂鲁胺。此外，经2020年3月份的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU2020）评论，关于带着DNA损害修正骤变（DDM）的mCRPC患者，在一线医治中运用阿比特龙比运用杂鲁胺有更优医治效果的趋势。将雄激素受体靶向（ARAT）药物（阿比特龙或恩杂鲁胺）用于mCRPC患者的一线医治会使患者得到更多的生计获益，特别关于前列腺导管内癌（IDC-P）亚型的患者。但是，针对AR基因或基因增强子扩增或许AR点骤变的患者，现在一线的医治药物效果较差，15-25%的患者对阿比特龙和恩杂鲁胺等第二代激素医治没有反响，大多数发生反响性的患者最终会发生严峻的耐药性，导致预后不良。靶向降解雄激素受体的PRAOTC分子ARV-110现在在AR骤变和过表达的临床模型中显现出极好的活性[2, 5]。
图1：ARV-110的介绍。来源于参考资料2
效果机制
为了战胜这些应战并改进当时的医治挑选，ARV-110经过运用泛素-蛋白酶系统降解在前列腺癌发展中起关键效果的AR蛋白，差异于传统的按捺剂，无需经过“占有”受体来按捺其功用。别的，该PROTAC药物还能够重复作业，降解新转录的靶蛋白，因而能够战胜靶蛋白表达的添加和靶蛋白中的骤变。详细的分子结构现在暂时还未发布[2]。
临床前研讨
在临床前研讨中，ARV-110已显现出有期望的活性作为AR的靶向降解剂。在对恩杂鲁胺灵敏的模型中，ARV-110表现出与恩杂鲁胺相似的前列腺特异性抗原（PSA）削减，且用药剂量更低。在恩杂鲁胺抗性模型中，ARV-110能明显按捺肿瘤成长[2]。
图2：ARV-110的临床前数据。来源于参考资料2
临床实验展开
2019年5月29日FDA同意展开一项阶段性、敞开标签、剂量递加的临床I期实验，用于点评在从前至少承受过两种全身性疗法中转移性去势抵抗性前列腺癌患者中ARV-110的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该实验预计入组患者36人，年纪 18周岁以上且至少承受过2种已同意的CRPC全身疗法（至少一种有必要是阿比特龙或恩杂鲁胺）。进行性mCRPC患者有必要承受促性腺激素开释激素相似物或按捺剂进行的ADT（前列腺癌雄激素掠夺医治）或睾丸切除术[3]。
临床最新数据
2020年5月13日，I期临床实验（NCT03888612）的最新安全性相关数据和前期效果数据在美国临床肿瘤学年会（ASCO）的摘要中发布[7]。为承认ARV-110的最大耐受剂量（MTD）和2期引荐剂量（RP2D），对从前承受过至少2种医治计划（包含恩杂鲁胺和/或阿比特龙）的mCRPC患者每天口服一次ARV-110。结尾包含剂量约束毒性（DLT），不良事情（AEs），药代动力学（PK），生物标志物（例如AR骤变剖析），RECIST（实体瘤效果点评规范）和PSA（前列腺特异性抗原）反响。截止于2020年1月，有18例患者参加实验，给药剂量分为4组，分别为35mg（3例），70mg（4例），140mg（8例），280mg（3例）。其间有12例患者此前一同取得恩杂鲁胺和阿比特龙的医治；有14例则曾承受过化疗医治。18例患者中有1例在服用胆固醇药物瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）时呈现了4级（Gr）剂量约束毒性（DLT，280 mg）并且肝转氨酶AST / ALT升高，随后呈现急性肾衰竭。第二名患者在服用胆固醇药物瑞舒伐他汀时呈现了3级（Gr）剂量约束毒性并且肝转氨酶AST/ALT也升高，中止运用瑞舒伐他汀后，可继续进行ARV-110医治。在这两个患者中，鉴于瑞舒伐他汀血浆浓度与AST/ALT一同明显添加，需一同制止运用瑞舒伐他汀和ARV-110。此外，没有其他相关的3/4 级不良事情（AE）的报导。有15例患者承受了PSA反响点评（不包含1例患者因疾病发展中止医治和2例患者刚刚开始承受医治）。其间有8位患者初始服用剂量为140 mg。2例140 mg剂量组的患者经证明PSA下降大于50％，这两组患者此前承受过恩杂鲁胺和阿比特龙，化疗，比卡鲁胺和镭223以及其他医治计划。其间有1例患者呈现了2种已知导致恩杂鲁胺抗性的AR骤变。别的1例患者患者也取得了未承认的RECIST部分反响（承认实验待定）。在数据截止时，患者承受更长周期（8周和21周以上）的医治实验仍在进行中。
现在最新临床实验数据标明ARV-110具有可承受的安全性。最大耐受剂量（MTD）没有树立以及2期引荐剂量（RP2D）的承认仍在继续实验中。此外，关于承受过恩杂鲁胺/阿比特龙医治的患者，ARV-110已显现出抗肿瘤活性，其间2例患者的PSA应对已得到证明，其间1例与肿瘤的削减有关。
Arvinas公司介绍
Arvinas是一家临床阶段的生物制药公司，致力于经过发现、开发和商业化降解致病蛋白质的疗法来改进患有使人虚弱和要挟生命的疾病的患者的日子。Arvinas运用其专有的技能渠道规划针对嵌合体或PROTAC靶向蛋白降解剂工程，旨在运用人体本身的天然蛋白处理系统挑选性，高效地降解和去除引起疾病的蛋白[2]。
图3：Arvinas公司理念。来源于参考资料2
研制管线
现在Arvinas在肿瘤范畴有两个临床实验正在展开：ARV-110用于医治转移性去势抵抗性前列腺癌患者和ARV-471用于医治ER+ / HER2-部分晚期或转移性乳腺癌的患者。
此外，该公司新一代的雄激素受体和雌激素受体降解剂正在研制之中。当然，他们挑选肿瘤学之外的神经科学范畴作为其第二大专心方向，现在有两个在研靶点，分别是tau蛋白（医治阿尔茨海默病）和α-突触核蛋白（医治帕金森）。他们也现已证明那些比传统小分子药物稍大一点的PROTAC药物更易穿透血脑屏障[2]。
Arvinas在2018年度研制费用为4520万美元，到2019年，年度研制费用则增至6720万美元，2020年榜首季度研制费用为2170万美元，大多数都用在雄激素受体（AR）降解剂ARV-110和雌激素受体(ER）降解剂ARV-827的临床开发。
图4：Arvinas公司研制管线。来源于参考资料2
Arvinas融资及研制协作
2013年至2018年4月，Arvinas完结总计达1亿多美元的融资，取得很多医药出资方的支撑。2018年09月29日，Arvinas在纳斯达克上市，共征集资金1.2亿美元。此外，默克4.3亿，基因泰克6.5亿，辉瑞8.3以及拜耳1.1亿美元—四大巨子也巨款助力Arvinas，协作开发蛋白降解疗法。关于其他PROTAC草创企业（KymeraTherapeutics Kymera，C4 Therapeutics，Vividion，Nurix等），国内的红杉本钱、民和本钱、弘晖本钱、通和毓承也有参投。
图5：Arvinas公司融资进程。来源于参考资料6
国内PROTAC布局
国内布局PROTAC的榜首队伍公司首要有凌科药业、分迪科技、姑苏开辟药业及五元生物。
凌科药业
凌科药业是由前强生亚太区研制化学及相关科学负责人万昭奎博士、世界闻名生物医药公司前生物部副总裁汪俊、世界闻名制药公司前药物化学总监Michael Vazquez、长江本钱生物医药基金前出资合伙人陈龑等人创建。公司聚集肿瘤、免疫、炎症等疾病范畴。2020年4月17日，凌科药业取得数千万人民币的A轮融资。2018年11月15日，凌科药业(杭州)在第七届我国立异创业大赛生物医药行业总决赛上的泛素蛋白酶靶向降解技能（PROTAC）应战“不行成药”的蛋白靶点项目荣获一等奖。现在该公司PROTAC研制管线仍处于药物发现阶段，暂未申报。
成都分迪科技
成都分迪科技首要致力于蛋白降解新药开发范畴，创建于2014年，坐落我国成都。现在，分迪科技已树立了一个专有蛋白降解新药开发渠道，开发了共同的PRODED（Protein Degradation Drug）技能。现首要与中山大学隶属肿瘤医院协作开发靶向降解Smad3蛋白的PROTAC新药以及运用PRODED渠道开发根据蛋白降解机制的抗冠状病毒预兆化合物，结构暂时未发布。此外，暂时未有临床申报的PROTAC药物，正处于前期挑选阶段。
姑苏开辟药业
姑苏开辟药业股份有限公司由曾任美国Angion药研公司任副总裁的童友之博士于2009年创建。首要布局了包含小分子立异药、生物立异药及联合疗法的多元化产品管线，包含5款正在展开临床研讨的新药项目雄激素受体(AR)拮抗剂、ALK-1单抗、mTOR激酶靶向按捺剂和Hedgehog/SMO按捺剂，以及正在进行临床前研讨的AR-Degrader、c-Myc按捺剂和IDO按捺剂等。
五元生物
五元生物成立于2015年，坐落南昌市高新技能产业开发区中兴科技园内。其首要研制方向有抗肿瘤新药研制、人工智能类器官大数据样本库的树立运营、精准医疗和仿生医学、生物医药产业的常识产权交易和本钱运作。现在构建了具有自主常识产权的PROTAC渠道，首要应用于新一代抗非小细胞肺癌新药研制，并用类器官技能为 PROTAC分子的供给有效性和安全性点评
其他公司
现在，布局PROTAC技能的草创公司还有嘉兴优博、上海睿因、和径医药、海创药业、科伦药业等，但都处于研讨的前期阶段。
未来展望
跟着全球首个PROTAC药物ARV-110临床实验的发展，PROTAC技能的继续而明显的改进，各大制药公司的布局以及出资公司的参加，将会有更多的PROTAC新药走向临床、科学界和工业界。但是，怎么下降PROTAC的分子量、毒性、出产所带来的本钱以及改进药代动力学、生物利费用和安排散布值得进一步的研讨。总而言之，未来可期，让我们我们一同翘首以待。
参考资料：
[1] GeorgeM. Burslemand Craig M. Crews. Proteolysis-Targeting Chimeras asTherapeutics and Tools for Biological Discovery. Cell.
[2] Arvinas公司官网. https:///
[4] U.S.临床实验官网. https://clinicaltrials.gov/.
[5] 2nd Annual Targeted Protein Degradation Summit.
[6] crunchbase和天眼通官网.http:///;https:///.
[7] 56th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical oncology (2020 Annual Meeting Proceedings，a supplement to Journal of Clinical Oncology).
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